本文发于《现代妇产科进展》2020年第29卷第11期
济宁医学院临床医学院；济宁医学院附属医院妇科 章超，杨林青，韩辉，王云飞，徐静（济宁，272000）
目的：探讨宫内节育器(IUD) 对高危人乳头瘤病毒(HR-HPV) 阳性患者病毒清除的影响。
方法：回顾分析2017年3月4日至2017年6月4日检测的206例HＲ-HPV 阳性患者，其中使用 IUD 者 53 例，未使用 IUD 者 153 例。分析 IUD 使用情况与宫颈病变的临床资料。
结果：HＲ-HPV 感染者中其他类型( 除外16、18 型) 感染者占绝大多数( IUD 组79.25%，非 IUD 组73.20%) 。IUD 组患者 HPV 转阴 40 例(75.47%) ，非 IUD 组患者 HPV 转阴 75 例(49.02%) ，IUD 组与非 IUD 组的 HPV 清除率差异显著( P＜0．001) 。IUD 组患者复查 HPV 阳性率较非 IUD 组患者下降 69%( OＲ=0.31，95%CI 为 0.15～ 0.63，P=0.0012) 。
结论：宫颈高危 HPV 阳性患者中使用 IUD 的 HPV 清除率明显高于未使用者，对于高危 HPV 感染女性，使用 IUD 显示出一定的保护效应。
【关键词】 宫内节育器；高危人乳头瘤病毒
持续高危型人乳头瘤病毒 ( high-risk humanpapillomavirus，HＲ-HPV) 感染已被确定为宫颈鳞状上皮内病变和宫颈癌发生的关键因素[1-2]，是当今世界上比艾滋病病毒和单纯疱疹病毒更常见的性传播疾病[3]。目前国际上预防子宫颈癌的主要方法是接种疫苗、筛查以及切除可能进展成为宫颈癌的癌前病变。Castellsague 等[4]的 26 项流行病学研究的汇总分析表明，IUD 的使用可能是宫颈癌发生的保护性因素，放置 IUD 可分别降低 44%的宫颈鳞癌及54%的腺癌或腺鳞癌的发病率。
从数据上看，IUD 的保护效应非常可观，但具体机制尚不清楚。IUD 是否改变 HPV 感染的自然史，干扰宫颈癌前病变进程，仍存在诸多争议及亟待解决的问题。本研究通过研究 IUD 的使用对高危型 HPV 阳性患者病毒清除的影响，探讨 IUD 的保护效应。
1.1 一般资料
2017 年 3 月 4 日至 2017 年 6 月 4 日于济宁医学院附属医院 HPV 分型检测高危阳性患者 221 例，年龄22～72 岁，平均( 38.05±9.45) 岁。纳入标准: (1) 有性生活;(2) HPV 分型检测提示高危阳性，包括高危( 高危型合并其他低危型感染) 、单一、多重感染( 两种或两种以上型别 HPV 感染) ; (3) 持续使用宫内节育器( intrauterine device，IUD) 于入组索引日期前超过 12 个月。
排除标准: (1) 免疫抑制治疗史; (2) 接受宫颈消融或宫颈切除( LEEP 术、宫颈冷刀锥形切除术) ; (3) 子宫切除; (4) 接种过宫颈癌疫苗; (5) 合并其他系统恶性肿瘤; (6) 于入组索引日期前 12 个月内取出IUD 者; (7) 入组索引日期至入组截止时间内取出 IUD 者。根据纳入与排除标准，排除子宫切除术后 3 例，有宫颈手术史( LEEP 术或冷刀锥形切除术) 9 例，失访 3 例，206 例患者完成观察研究，随访截止至 2019 年 12 月 31 日，其中 IUD 组53 例患者，非 IUD 组 153 例作为对照组。
1.2 研究方法
收集 IUD 组及非 IUD 组的年龄、HPV 感染分型、TCT( 液基薄层细胞学检查) 细胞学分型结果、IUD 使用情况、HPV 及 TCT 复查时期及结果、是否行宫颈活检及其组织病理结果、手术方式及术后组织病理结果、随访观察时间等。
记录每例患者 HPV 感染分型，并将其分类成单一感染、多重感染( 两种或两种以上型别 HPV 感染) 。观察 HPV 高危阳性感染患者中，使用 IUD 的患者与未使用者中 HPV 感染情况: 单纯 16 型、单纯 18 型、其他类型( 除外 16、18 型) 、16 型合并其他类型、18 型合并其他类型感染情况。比较使用 IUD 的患者与未使用者中高危 HPV 感染清除情况( 即转阴) 的差异性。按照 IUD 使用情况分组随访，记录随访日期，确定宫颈 HPV 分型、细胞学及组织学检查结果、各组HPV 感染清除情况、复查妇科彩超宫内节育器取出/放置情况、手术方式等情况，若观察期内取出 IUD、接受宫颈手术或子宫切除，随访即结束。
截止观察时间，HPV 分型检测结果均为阴性，为完全清除，即转阴; 任意型别阳性为未清除，即仍为阳性( 包括与复查前同一型别的单一感染、多重感染、新增其他型别的感染) 。细胞学分型中将 ASC-H 及 HSIL 归类于细胞学高度病变。根据中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会关于宫颈癌前病变及宫颈癌筛查管理专家共识，对每例患者进行治疗及随访[5]。
1.3 统计学处理
采用易侕统计及 Ｒ 软件，计量资料以( x珋±s) 表示，计数资料以 n( %) 表示，两组间比较连续性变量进行 t 检验，分类变量进行 χ2 检验，应用 logistic 回归计算相对风险度的比值比( odds ration，OＲ) 及 95% 可信区间( confidence interval，CI) 。P＜0．05 为差异有统计学意义。
2.1 两组患者的一般临床资料比较
观察期内 57例接受手术治疗，其中宫颈冷刀切除 15 例，LEEP术 38 例，全子宫切除 4 例，失访 3 例。IUD 组和非IUD 组的年龄、HPV 感染类型、随访时间、细胞学分型、组织学分型比例均无显著差异 ( P 均 大 于 0．05) ，然而不同的年龄分层之间存在显著差异( P = 0．029) ( 表 1) 。
2.2 两组高危 HPV 感染分布情况比较
两组在单纯 HPV16 型、HPV18 型、其他 HPV 类型( 除外 16、18 型) 、16 型合并其他类型、18 型合并其他类型HPV 感染分布上无显著差异( P =0.144） 。非 IUD组其他类型感染 112 例(73.20%) ，IUD 组 42 例(79.25%) ，可见不论非 IUD 组还是 IUD 组，其他类型HPV 感染者占绝大多数( 表 2) 。
2.3 两组高危 HPV 感染清除情况比较
两组患者在随访观察结束前复查高危 HPV 感染情况，结果显示: 未使用 IUD 组中 75 例( 49.02%) HPV 转阴，使用 IUD 组中 40 例( 75.47%) HPV 转阴。两组高危HPV 感染清除比较，差异有统计学意义( P＜0.001) 。2.4 HPV 感染类型、IUD 使用情况与随访复查后HPV 转阴风险比分析 随访观察结束前，多重感染者复查 HPV 阳性率是单一感染患者的 2.6 倍( OＲ =2.60，95%CI 为 1.41～4.80，P = 0.0023) ，调整不同年龄段、细胞学分型、组织学分型、IUD 使用情况等混杂因素后为 3.64 倍( OＲ = 3.64，95%CI 为 1.25 ～ 10.65，P = 0.0181) ; 相比未使用 IUD 者，使用 IUD 者复查 HPV 阳性率较未使用者下降 69% ( OＲ = 0.31，95%CI 为 0.15～0.63，P = 0.0012) ，调整不同年龄段、细胞学分型、组织学分型、HPV 感染类型等混杂因素后为 83%( OＲ = 0.17，95%CI 为 0.05 ～ 0.51，P = 0.0018) ( 表 3) 。
本研究结果显示，IUD 组与非 IUD 组患者的年龄、HPV 感染类型、随访时间、细胞学分型及组织学分型无显著差异; 将年龄分组，发现 IUD 组女性年龄多集中于 29～49 岁，这是因为年轻女性有生育要求，而绝经过渡期或绝经后绝大部分女性选择取出节育器。本研究人群 HPV 感染分布显示，多数患者为其他型别 HPV( 除外 16、18 型) 感染。
有研究指出，高危 HPV 亚型和低危 HPV 亚型共同参与了疾病进展过程，随着病变的逐渐恶化，高危型 HPV 所占比重逐渐增加，其中尤其是 HPV16 和 18 型，在宫颈癌患者中的检出率分别达到 68.8%和6.2%［6－7］，而引起宫颈癌的 HPV 类型中 16、18 型达到 70%。这从侧面支持了本研究结果，即 HPV 多重感染与宫颈高度病变之间无明显相关性，因为多重感染患者更多的是除外 HPV16、18 型别的低危亚型感染。
既往有研究在探究 IUD 与高危型 HPV 的感染率和清除率之间的关系时发现，IUD 使用与 HPV 感染的获得或持续性无关。本研究结果显示，未使用 IUD 患者复查高危 HPV 49.02%清除转阴，使用IUD 患者 75.47% HPV 清除转阴。可见 IUD 对于女性感染 HPV 有一定保护效应，对于宫颈癌发病率很高而且宫颈癌筛查和 HPV 疫苗不足的发展中国家和地区来说非常重要。
HPV 与宿主关系十分复杂，病毒复制过程本身提供了一种逃逸机制，抑制和延缓宿主细胞对病毒感染的免疫反应，在病毒感染初期，HPV 诱导免疫应答激活细胞因子，促进巨噬细胞、朗格汉斯细胞、自然杀伤细胞、T 淋巴细胞的细胞迁移。IUD 可能通过诱导子宫内膜、子宫颈管和子宫颈转化区中的慢性、反应性、低级别以及无菌性炎症反应，在 HPV 自发消退中起重要作用，其中宫颈间质和上皮炎症水平与 HPV 持续感染及 CINIII 的进展呈负相关，从而引起局部黏膜的变化而改变局部免疫状态影响 HPV 感染、清除过程。
研究显示，与使用含左炔诺孕酮的宫内释放系统 LNG-IUD 相比，使用含铜宫内节育器的患者患宫颈高度病变的风险更低，而与普通人群相比，使用LNG-IUD 患者患宫颈高度病变的相对风险尚不清楚。含铜宫内节育器可释放铜离子，增加子宫和输卵管液中的前列腺素水平引起相关炎症反应，而LNG-IUD 可通过减少前列腺素的产生以及类固醇受体的下调而抑制宫颈免疫，左炔诺孕酮的这种抗炎作用能抑制 HPV 的清除，而其中孕激素可通过改变人抗病毒因子-B、促炎性趋化因子、细胞因子来改变 HPV 的易感性，从而影响 HPV 清除，但仍存争议。
综上所述，宫颈高危 HPV 阳性患者中使用 IUD患者的 HPV 清除率明显高于未使用者，对于 HPV感染女性，使用 IUD 显示出一定的保护效应。但本研究未观察非 IUD 避孕人群在观察期间的其他避孕方式，且不同材质的 IUD、带器时长、HPV 感染时的病毒载量、病毒基因型和突变、局部微环境释放的各种细胞因子等因素，与宫颈 HＲ-HPV感染、宫颈癌发生、发展的相关性仍值得进一步研究。
[7] 苗小艳，孔繁斗，石敏，等．感染导致宫颈癌的分子机制研究［J］．中国微生态学杂志，2015，27( 10) : 1152-1155